明朝建立后，朱元璋试图消灭云南的王曦梁势力，朱元璋采取了“先取贵州，后取云南”的政策。云南平定后，朱元璋大规模出兵贵州，震慑云贵地区的土司。这时，贵州建省的时机还不成熟，但朱元璋已经在这里设立了省级军事单位，——贵州杜诗。贵州都司辖贵州卫、永宁卫、普定卫、平月卫、乌萨威、普安、铁太卫(革)、赤水卫、卫青卫、兴隆卫、新田卫、清平卫、平坝卫、安庄卫、龙里卫、安南卫、都匀卫、毕节卫和千户，基本覆盖现代贵州。
三是贵州建省时机成熟。
明朝时期，贵州没有一个省，主要是因为当时贵州土司数量众多，其中势力最大的是泗州田氏、亳州杨氏、水西安氏、水东宋氏。除了四大敬酒，还有很多小敬酒。这些土司的存在，使得明朝的行政权力难以深化。在初期，明朝只能通过在贵州设立军部、推行兵站来加强管理。
贵州土司分布
永乐年间，贵州的形势发生了一定的变化。由于“北迁征南”“北迁补南”的实施，贵州的移民不断增加，明朝对贵州的控制也加强了。在四大土司以外的地区，还设立了都匀府、普定府、安顺府、樊城府等府县。在安顺地区，形成了“朱伟县错配，万村归元业”的局面。
1413年，泗州田氏内部发生内乱。成祖皇帝趁机废除了泗州宣慰司和思南宣慰司，设立了武罗府、新华府、黎平府、思南府、泗州府、镇远府、铜仁府、石阡府。这时，过去贵州的中土已经出现了10多栋房子。显然，建立贵州省的时候到了。1413年，贵州吏部成立，辖泗州八府、贵州宣威署(含水东、水西土司)。之后是都匀府、普定府、安顺府、樊城府(后改为桂阳府)等。都归贵州省管辖。
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